Metabolismo dos Carboidratos

Metabolismo dos Carboidratos

Os carboidratos, as biomoléculas mais abundantes na natureza, são as fontes universais de nutrientes para as células humanas. A glicose é o carboidrato mais importante. Nas células, a glicose é degradada ou armazenada por diferentes vias. A glicólise transforma a glicose em duas moléculas de piruvato (ou lactato) posteriormente, degradado para a produção de energia. O glicogênio, a forma de armazenamento da glicose nos mamíferos, é sintetizado pela

glicogênese. As reações da glicogenólise desdobram o glicogênio em glicose. É também possível sintetizar glicose a partir de precursores não− carboidratos pelo mecanismo chamado gliconeogênese. A via das pentoses− fosfatoconverte a glicose em ribose−5−fosfato (o açúcar utilizado para a síntese dos nucleotídeos e ácidos nucléicos) e outros tipos de monossacarídeos. O NADPH, um importante agenteredutor celular, é também produzido por essa via.A síntese e o uso da glicose, o principal combustível da maioria dos organismos, é o foco de discussão do metabolismo dos carboidratos. Nos vertebrados, a glicose é transportada através do corpo pelo sangue. Quando as reservas de energia celular estão baixas, a glicose é degradada pela via glicolítica. As moléculas de glicose não necessárias para a imediata produção de energia, são armazenadas como glicogênio no fígado e músculo. Dependendo das

necessidades metabólicas da célula, a glicose pode também ser empregada para sintetizar outros monossacarídeos, ácidos graxos e certos aminoácidos.

Digestão e absorção dos carboidratos

Os principais carboidratos da dieta são: o amido, a sacarose e a lactose. O glicogênio, a maltose, a glicose livre e a frutose livre constituem frações relativamente menores de carboidratos ingeridos. A absorção dos carboidratos pelas células do intestino delgado é realizada após hidrólise dos dissacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos em seus componentes monossacarídeos. As quebras ocorrem seqüencialmente em diferentes segmentos do trato gastrointestinal por reações enzimáticas:

1. α-Amilase salivar. A digestão do amido inicia durante a mastigação pela ação α-amilase salivar (ptialina) que hidrolisa as ligações glicosídicas α(1→4), com a liberação de maltose e

oligossacarídeos. Contudo, a α-amilase salivar não contribui significativamente para a hidrólise dos polissacarídeos, devido ao breve contato entre a enzima e o substrato. Ao atingir o estômago, a enzima é inativada pelo baixo pH gástrico.

2. α-Amilase pancreática. O amido e o glicogênio são hidrolisados no duodeno em presença da α-amilase pancreáticaque produz maltose como produto principal e oligossacarídeos chamados dextrinas – contendo em média oito unidades de glicose com uma ou mais ligações glicosídicas α(1→6). Certa quantidade de isomaltose (dissacarídeo) também é formada.

3. Enzimas da superfície intestinal. A hidrólise final da maltose e dextrina é realizada pela maltase e a dextrinase,presentes na superfície das células epiteliais do intestino delgado. Outras enzimas também atuam na superfície das células intestinais: a isomaltase, que hidrolisa as ligações α(1→6) da isomaltose, a sacarase, que hidrolisa as ligações α,β(1→2) da sacarose em glicose e frutose, a lactase que fornece glicose e galactose pela hidrolise das ligações β(1→4) da lactose.

A captação de monossacarídeos do lúmen para a célula intestinal é efetuada por dois mecanismos:

• Transporte passivo (difusão facilitada).O movimento da glicose está “a favor” do gradiente de concentração (de um compartimento de maior concentração de glicose para um compartimento de menor concentração). A difusão facilitada é mediada por um sistema de transporte de monossacarídeos do tipo Na+− independente. O mecanismo tem alta especificidade para D−frutose.

• Transporte ativo. A glicose é captada do lúmen para a célula epitelial do intestino por um co− transportador Na+−monossacarídeo (SGLT). É um processo ativo indireto cujo mecanismo é envolve a (Na+−K+)−ATPase (bomba de (Na+−K+), que remove o Na+ da célula, em troca de K+, com a hidrólise concomitante de ATP (ver Capítulo 9: seção 9.4.D). O mecanismo

tem alta especificidade por D−glicose e D−galactose.

Após a absorção, a glicose no sangue aumenta e as células β das ilhotas pancreáticas secretam insulina que estimula a captação de glicose principalmente pelos tecidos adiposo e muscular. O fígado, o cérebro e os eritrócitos, não necessitam de insulina para captação de glicose por suas células (tecidos insulino−independentes). Outros hormônios e enzimas, além de vários mecanismos de controle, são importantes na regulação da glicemia.

Digestão e absorção dos Lipídios:

Os lipídios da dieta são emulsificados no duodeno pela ação detergente dos sais biliares. Os sais biliares são moléculas anfipáticas sintetizadas pelo fígado a partir do colesterol e temporariamente armazenados na vesícula biliar e liberados no intestino delgado após a ingestão de gorduras. Os principais são o glicocolato de sódio e o taurocolato de sódio derivados dos ácidos glicocólico e taurocólico, respectivamente. A emulsificação é possível pela natureza anfipática dos sais biliares. A porção polar das moléculas de sais biliares, interage com a água, enquanto o grupo não-polar interage com os lipídeos hidrofóbicos. Desse modo, os lipídios são finamente dispersos no meio aquoso.

Três enzimas hidrolíticas são encontradas no suco pancreático secretado no duodeno: lipase−pancreática, colesterol−esterase e fosfolipase A2.

Os ésteres de colesteril ingeridos na dieta são emulsificados pelos sais biliares e, então, hidrolisados pela colesterol−esterase a colesterol e ácidos graxos livres:
Éster de colesteril + H2O → colesterol-elastase→ Colesterol + ácidos graxos

Os produtos da lipólise são incorporados a miscelas mistas com sais biliares conjugados. As miscelas são os principais veículos no movimento dos ácidos graxos, monoacigliceróis e glicerol da luz para a superfície das células da mucosa intestinal onde ocorre a absorção. Na ausência de sais biliares, a absorção dos lipídeos é drasticamente reduzida com a presença excessiva de gorduras nas fezes (esteatorréia).

Na célula da mucosa intestinal, o destino dos ácidos graxos absorvidos é determinado pelo comprimento de suas cadeias carbonadas. Ácidos graxos de cadeia curta (2-10 átomos de carbono) são hidrossolúveis, sendo diretamente liberados para o sangue portal sem alterações e transportados ao fígado unidos à albumina. Os ácidos graxos de cadeia longa são convertidos novamente em triacilgliceróis e agrupados com o colesterol, fosfolipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas) que os tornam hidrossolúveis. Esses agregados lipoprotéicos são denominados quilomícrons e são liberados para os vasos linfáticos intestinais e a seguir para o sangue.

A lipoproteína-lipase ligada à superfície endotelial dos capilares sangüíneos, converte os triacilgliceróis dos quilomícrons em ácidos graxos e glicerol. Esses compostos são captados por vários tecidos, principalmente, o adiposo e o muscular. A lipoproteína-lipase é ativada por ligação a uma proteína componente dos quilomícrons, a apoproteína C−II.

A concentração de ácidos graxos livres no organismo é baixa, pois suas moléculas são detergentes (formam micelas) e podem romper as membranas celulares. Após entrar nas células, provavelmente com o auxilia de proteínas, os ácidos graxos podem ser (1) oxidados para gerar energia, (2) armazenados como triacilgliceróis ou (3) usados para a síntese de membranas.
OBS: Muitos ácidos graxos são empregados pelo fígado e células musculares, especialmente no músculo cardíaco, que prefere utilizar ácidos graxos mesmo quando houver disponibilidade de carboidratos.

Absorção dos Ácidos Biliares

A absorção dos lipídios dietéticos já terá sido tipicamente completada quando essas substâncias alcançarem o jejuno médio, em contraste os ácidos biliares são absorvidos essencialmente na parte terminal do íleo.

Lipólise

Mobilização dos triacilgliceróis
O tecido adiposo é formado principalmente por triacilgliceróis. Durante o jejum, exercício vigoroso e em resposta ao estresse, os triacilgliceróis são hidrolisados (quebram suas ligações éster) em ácidos graxos e glicerol pela ação da lipase hormônio-sensível (HSL).

Os hormônios adrenalina e glucagon (secretados em resposta a baixos teores de glicemia) ativam a adenilil−ciclase na membrana plasmática dos adipócitos. A adenilil− ciclase transforma ATP em AMPc (AMP cíclico). A proteína− cinase dependente de AMPc, fosforila e, assim, ativa a lipase. Os triacilgliceróis são hidrolizados em ácidos graxos e glicerol. Elevados teores de glicose e de insulina exercem atividades opostas, acumulando triacilgliceróis no tecido adiposo.

No trato gastrointestinal, os lipídeos são emulsificados, digeridos por enzimas hidrolíticas e absorvidos pelas células da mucosa intestinal.

Em razão da pouca solubilidade em meio aquoso, os lipídeos se agregam em grandes complexos dificultando a hidrólise enzimática e a absorção intestinal. Esses obstáculos são contornados pelo emprego de agentes emulsificantes que aumentam a interface lipídio-água permitindo a ação das enzimas intestinais hidrossolúveis, também como a “solubilização” dos produtos de hidrólise.

Beta-oxidação (Oxidação dos ácidos graxos)

Os ácidos graxos são degradados por oxidação em uma seqüência repetitiva de reações que produzem moléculas de acetil−CoA e liberam energia. O mecanismo é conhecido como β –oxidação na qual os ácidos graxos são degradados pela remoção de unidades de dois carbonos (acetil−CoA).
Nas mitocôndrias, os ácidos graxos são degradados pela oxidação com a remoção sucessiva de fragmentos de dois carbonos na forma de acetil−CoA, posteriormente oxidada a CO2 no ciclo do ácido cítrico. Em cada ciclo da β−oxidação, forma-se um mol de acetil−CoA, um de FADH2 e um de NADH. No fígado, a energia liberada pela β-oxidação é empregada para dirigir a gliconeogênese.
Obs: Durante o jejum prolongado, a maioria dos tecidos é capaz de utilizar os ácidos graxos como fonte de energia. O tecido nervoso e os eritrócitos não empregam os ácidos graxos como combustíveis.

Produção de energia na oxidação dos ácidos graxos
Cada volta do ciclo de β−oxidação produz um NADH, um FADH2 e uma acetil−CoA. A oxidação do NADH e do FADH2 na cadeia mitocondrial transportadora de elétrons acoplada à fosforilação oxidativa, produz 2,5 e 1,5 ATP, respectivamente. Cada molécula de acetil−CoA proveniente da β−oxidação é metabolizada a CO2 e água no ciclo do ácido cítrico e fosforilação oxidativa, com a produção de 10 ATP. No entanto, na ativação do ácido graxo são consumidos dois equivalentes de ATP (um ATP é transformado em AMP + 2Pi).

A produção de ATP a partir da β-oxidação do ácido palmítico pelo ciclo do ácido cítrico e da fosforilação oxidativa é resumida na tabela abaixo.

Cetose (Formação de corpos cetônicos)

Em certas condições metabólicas, tais como, jejum prolongado, inanição e diabete melito, ocorre aumento na velocidade da β−oxidação, tornando necessário reciclar o excesso de acetil−CoA e liberar a CoA livre para novas β−oxidações. No fígado, o grupo acetil da acetil−CoA é transformado em corpos cetônicos em processo chamado cetogênese. Os corpos cetônicos consistem de 2 moléculas unidas de acetil e são utilizados como combustível hidrossolúvel pelos tecidos extra−hepáticos.
Obs: A síntese de corpos cetônicos só ocorre no fígado e se dá a partir da β-oxidação.
Parte do acetoacetato é reduzido a β−hidroxibutirato pela enzima β−hidroxibutirato−desidrogenase NAD+−dependente ligada à membrana mitocondrial interna.
Em condições normais a formação de acetona é negligenciável, no entanto, em acúmulos patológicos de acetoacetato, a quantidade de acetona no sangue pode ser detectada no ar expirado pelo paciente.

A presença aumentada de corpos cetônicos no sangue e na urina acompanhado de odor de acetona no ar expirado, é denominada cetose. Essa condição ocorre quando a velocidade de produção de corpos cetônicos pelo fígado excede a capacidade de sua utilização pelos tecidos periféricos, resultando em acúmulo no sangue (cetonemia). Ao ultrapassar o limiar renal, essas substâncias aparecem na urina (cetonúria).
Obs: Os corpos cetônicos são os únicos lipídios que não necessitam ser carreados por uma proteína devido a serem hidrossolúveis.

A cetogênese ocorre em três reações:
1. Formação de acetoacetil−CoA.
A primeira reação na formação do acetoacetato é a condensação de duas moléculas de acetil−CoA para gerar acetoacetil−CoA, catalisada pela acetil−CoA−acetiltransferase.
2. Formação de HMG−CoA.
A acetoacetil−CoA é convertida a HMG−CoA por condensação com uma terceira molécula de acetil−CoA pela ação da hidroximetilglutaril− CoA−sintase.
3. Formação de acetoacetato e acetil−CoA.
A clivagem da HMG−CoA fornece o acetoacetato livre pela enzima hidroxi−metilglutaril−CoA−liase.

Em jejum prolongado e diabete melito, como conseqüência do direcionamento do oxaloacetato para a formação de glicose (gliconeogênese), ocorre limitação da operação do ciclo do ácido cítrico. Desse modo, a grande quantidade de acetil−CoA produzida pela β−oxidação dos ácidos graxos no fígado é canalizada para a síntese de corpos cetônicos. Quando a formação de corpos cetônicos atinge níveis acima da capacidade compensatória dos sistemas tampões fisiológicos, desenvolve-se cetoacidose.
Obs: O acetil é o 2º substrato mais utilizado (1º lugar- glicose) porque não necessita de proteínas para ser carreado (o acetil é hidrossolúvel).

Vários tecidos, mais notadamente o músculo cardíaco e esquelético, empregam corpos cetônicos para gerar energia. O cérebro aumenta consideravelmente a utilização de corpos cetônicos como fonte de energia durante o período de jejum prolongado e inanição, economizando a glicose e reduzindo a degradação da proteína muscular para a gliconeogênese.

O catabolismo dos corpos cetônicos ocorre da seguimte forma:
1. Nos tecidos periféricos, o β−hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato.
2. A acetoacetato é então ativado pela ação de uma tioforase que emprega a succinil−CoA como fonte de CoA, formando acetoacetil−CoA.
3. Esta última sofre clivagem pela tiolase, produzindo duas moléculas de acetil−CoA que entram no ciclo do ácido cítrico.

Lipogênese

Biossíntese de ácidos graxos
Alguns ácidos graxos insaturados, tais como, o linolênico e linoléico, não são supridos pela dieta, sendo denominados ácidos graxos essenciais. Esses ácidos graxos são abundantes em peixes e óleos vegetais.

Os ácidos graxos são formados a partir de acetil−CoA proveniente de substratos lipogênicos (glicose da dieta, aminoácidos e etanol) A síntese ocorre principalmente no tecido adiposo, no fígado e nas glândulas mamárias de animais em lactação.

Inicialmente é formado o ácido palmítico (cadeia linear saturada com 16 átomos de carbono), a partir do qual outros ácidos graxos são derivados.

A biossíntese dos ácidos graxos é um processo que ocorre exclusivamente no citosol. Contudo, a acetil−CoA gerada nas mitocôndrias não se difunde espontaneamente para o citosol; em lugar disso, atravessa a membrana mitocondrial interna sob a forma de citrato, produzido a partir da condensação do oxaloacetato e acetil−CoA no ciclo do ácido cítrico. Em concentrações elevadas, o ATP inibe a enzima isocitrato−desidrogenase no ciclo do ácido cítrico, provocando o acúmulo de citrato na mitocôndria; o excesso difunde-se livremente para o citosol pela membrana mitocondrial interna por meio do carreador do tricarboxilato. No citosol, a acetil−CoA é regenerada, a partir do citrato pela ação da enzima ATP−citrato−liase.
Obs:Este processo também transfere o oxaloacetato da mitocôndria para o citosol.

Síntese dos ácidos graxos saturados, o ácido palmítico
O ácido palmítico é sintetizado a partir de uma molécula de acetil−CoA e sete moléculas de malonil−CoA. Esta última é produzida pela carboxilação do acetil−CoA. Inicialmente, o CO2 (como bicarbonato, HCO3−) é “ativado” por ligação covalente à biotina com a conversão do ATP em ADP + Pi em reação catalisada pela biotina−carboxilase.

A seguir, o grupo prostético carboxibiotina transfere o grupo carboxilato para o acetil−CoA para formar um composto de três carbonos, a malonil−CoA e regenerar a enzima.

A reação total, catalisada pela acetil−CoA−carboxilase uma enzima composta de três enzimas (proteína transportadora de biotina, biotina−carboxilase e a transcarboxilase) em um único polipeptídeo multifuncional que requer biotina e Mn2+, é a etapa limitante de velocidade na síntese de ácidos graxos nos mamíferos. A acetil−CoA−carboxilase é uma enzima alostérica ativada pelo citrato e isocitrato e inibida por acil−CoA de cadeia longa, como o palmitoil−CoA. A biotina está ligada a um resíduo de lisina da enzima.
Obs: A malonil−CoA é o doador das unidades acetil de dois carbonos para a construção de ácidos graxos.

Síntese de triacilgliceróis
Os triacilgliceróis são sintetizados pela adição de acil-CoA graxo (biossintetizados ou supridos pela dieta) ao glicerol−3−fosfato ou à diidroxiacetona−fosfato. A síntese ocorre principalmente no fígado, intestino e tecido adiposo. O glicerol−3−fosfato é formado por duas vias: A partir da diidroxiacetona−fosfato gerada na glicólise ou formado a partir do glicerol pela ação da glicerol−cinase.
A diidroxiacetona−fosfato é transformada em glicerol−3−fosfato em reação catalisada pela glicerol−3−fosfato−desidrogenase.
No fígado, rim e intestino delgado ocorre a fosforilação do glicerol livre em presença de glicerol−cinase.
Os adipócitos são desprovidos de glicerol−cinase e obtém o glicerol−3−fosfato exclusivamente pela reação da glicerol−3−fosfato−desidrogenase. O glicerol livre obtido na hidrólise dos triacilgliceróis nos adipócitos não é utilizado no próprio tecido e sim, é levado ao fígado onde é transformado em glicerol−3−fosfato pela glicerol−cinase.

Os acil−CoA empregados na síntese dos triacilgliceróis são provenientes de ácidos graxos livres ativados pela ação das acil−CoA−sintetases:
Ácido graxo + CoA + ATP → acil−CoA + AMP + PPi
1. A primeira etapa na biossíntese dos triacilgliceróis é a acilação dos dois grupos hidroxila livres do glicerol−3−fosfato por duas moléculas de acil−CoA graxo para formar diacilglicerol−3−fosfato (fosfatidato ou ácido fosfatídico) em presença da glicerol−3−fosfato−aciltransferase.
2. A enzima fosfatidato−fosfatase converte o diacilglicerol−3−fosfato (fosfatidato) em 1,2−diacilglicerol. O fosfatidato e o 1,2−diacilglicerol são precursores de triacilgliceróis e de glicerofosfolipídeos.
3. Na etapa final da biossíntese de triacilgliceróis ocorre a acilação da posição sn−3 do 1,2−diacilglicerol por meio da diacilglicerol−aciltransferase.

Regulação do metabolismo Lipídico (controle entre a lipólise e a lipogênese)
Ativadores da lipólise
· Glucagon e a adrenalina (liberados quando as reservas energéticas estão baixas) estimulam a fosforilação de várias enzimas.
· Fosforilação da lipase hormônio-sensível presente nos adipócitos, ativa a hidrólise de triacilglicerol.
· A liberação de noradrenalina dos neurônios no sistema nervoso simpático e do hormônio do crescimento da hipófise também ativa a lipase hormônio−sensível.

Subseqüentemente, os ácidos graxos são liberados para o sangue.
Os hormônios também regulam a utilização dos ácidos graxos pelos tecidos. Por exemplo:
· A acetil−CoA−carboxilase é inibida pelo glucagon.
· Baixas concentrações de malonil−CoA, a síntese de ácidos graxos é reduzida. Como a malonil−CoA inibe a atividade da carnitina−acil−transferase I, os ácidos graxos podem ser transportados para a mitocôndria, onde são degradados para gerar energia.

Ativadores da lipogênese
· O efeito da insulina sobre o metabolismo dos ácidos graxos é oposta aos dos hormônios glucagon e adrenalina. A secreção de insulina em resposta a elevados níveis de glicose sangüínea estimula a lipogênese. A insulina induz a síntese de ácidos graxos pela fosforilação da acetil−CoA−carboxilase por um processo independente do mecanismo da proteína-cinase dependente de AMPc. A lipólise simultânea é evitada pela insulina por inibição da ativação da proteína-cinase mediada por AMPc. O processo provoca a desfosforilação (portanto, a inativação) da lipase hormônio-sensível.

Resumo do Metabolismo Lipídico
1. A acetil−CoA exerce papel central na maioria dos processos metabólicos relacionados aos lipídeos. Por exemplo, a acetil−CoA é usada na síntese dos ácidos graxos. Quando os ácidos graxos são degradados para gerar energia, o produto é a acetil−CoA.
2. Dependendo das necessidades energéticas, as novas moléculas de gordura são empregadas para a geração de energia ou são armazenadas nos adipócitos. Quando as reservas de energia do organismos estão baixas, as gorduras armazenadas são mobilizadas em processo denominado lipólise. Na lipólise, os triacilgliceróis são hidrolizados em ácidos graxos e glicerol. O glicerol é transportado para o fígado, onde pode ser usado na síntese de lipídeos ou glicose. A maior parte dos ácidos graxos são degradados para formar acetil−CoA na mitocôndria em processo denominado β−oxidação. A β−oxidação nos peroxissomos encurtam os ácidos graxos muito longos. Outras reações degradam ácidos graxos de cadeia ímpar e insaturados. Quando o produto de degradação dos ácidos graxos (acetil−CoA) está presente em excesso, são produzidos corpos cetônicos.
3. A síntese dos ácidos graxos inicia com a carboxilação da acetil−CoA para formar malonil−CoA. As demais reações da síntese dos ácidos graxos são realizadas pelo complexo ácido graxos sintase.

Metabolismo dos lipídeos

    Os lipídeos tem como composição os triacilgliceróis em maior parte e os glicerofosfolipídeos, ésteres de colesteril, colesterol e ácidos graxos livres em menor parte. Quando ingeridos, eles são emulsificados e digeridos por enzimas hidrolíticas no trato gastrointestinal e absorvidos pelas células da mucosa intestinal.

  

    Emulsificar os lipídeos facilita a interface lipídio-água liberando a ação das enzimas intestinais hidrossolúveis devido ao fato dos lipídeos serem pouco solúveis em meio aquoso. A emulsificação ocorre no duodeno pela ação detergente dos sais biliares que são moléculas anfipáticas, que apresentam uma região hidrofílica, sintetizadas no fígado derivado do colesterol, armazenadas na vesícula biliar e liberadas no intestino delgado após o consumo de lipídeos.

    A degradação lipídica é realizada por enzimas pancreáticas reguladas por hormônios, como a colecistoquinina agindo sobre a vesícula biliar e o pâncreas facilitando a secreção da bile e de enzimas, respectivamente.

    A absorção lipídica ocorre quando as micelas mistas (ácidos graxos livres, 2-acilgliceróis e colesterol livre) se juntam com sais biliares, facilitando a travessia pela camada de água.

    Já dentro das células intestinais, os ácidos graxos são retransformados em triacilglicerol, dispostos em quilomicrons (partículas poliproteicas), liberados nos vasos linfáticos e transportados até os vasos maiores, podendo atingir os adipócitos, entre outros tecidos.

    A produção de energia a partir dos ácidos graxos começa pela hidrólise de triacilglicerol dos adipócitos, gerando ácidos graxos e glicerol. O caminho do ácido graxo se da através da membrana celular do adipócito, ligando-se à albumina no plasma, onde se espalham pelas células até serem oxidados para gerar energia. Já o caminho do glicerol é o fígado, onde é fosforilado para ser reutilizado.

    O processo de oxidação de ácidos graxos é conhecido como beta-oxidação. Nela ocorre o catabolismo de ácidos graxos saturados produzindo acetil-CoA a partir da remoção sucessiva de dois carbonos da extremidade carboxila da acil-CoA, para entrar no ciclo de Krebs. São quatro reações que dão origem ao encurtamento da cadeia, uma oxidação que produz FADH2, uma hidratação, uma outra oxidação gerando NADH e uma clivagem tiolítica liberando a molécula de acetil-CoA.

   Na beta-oxidação de um ácido graxo saturado com número ímpar de átomos de carbono, são as mesmas etapas descritas anteriormente, até os três carbonos finais, propionil-CoA.

#Referência Bibliográficas:

http://www.coladaweb.com/biologia/bioquimica/metabolismo-de-lipidios

http://www.ufpel.edu.br/iqg/db/Apresenta%E7%F5es_PPT/10%20Metabolismo%20de%20Lip%EDdios%20Gradua%E7%E3o%20PDF.pdf

http://pt.scribd.com/doc/24601356/Metabolismo-dos-lipideos-cap-10

http://graduacao.iqsc.usp.br/files/Metabolismo-de-lip%C3%ADdeos.pdf

Livro: Princípios de Bioquímica de Lehninger - David L. Nelson & Michael – 5 Ed.

Figuras retiradas do site: www. google.com.br sem modificações

Metabolismo de Aminoácidos

 As proteínas são macronutrientes importantes, pois fornecem os aminoácidos essenciais para diversas funções estruturais, de proteção, reguladoras e de transporte nos fluidos biológicos. As proteínas, diferentemente dos carboidratos e dos lipídios, possuem em sua composição o nitrogênio (16%) junto com enxofre e alguns minerais como fósforo, cobalto e ferro. As proteínas são formadas pelas combinações de 20 aminoácidos, sendo nove essenciais e onze não-essenciais. Quanto à sua origem, as proteínas podem ser exógenas (ingeridas pela dieta) ou endógenas (hidrólise das proteínas das células do organismo). 

Metabolismo de Aminoácidos

Como a maioria dos seres vivos não são capazes de armazenar aminoácidos ou proteínas, quando as necessidades protéicas estão satisfeitas, o excesso de aminoácido deve ser oxidado.

A oxidação dos aminoácidos não é feita por uma via única, mas há um padrão a ser seguido: primeiramente há a remoção do grupo amino e depois a oxidação da cadeia carbônica. Nos mamíferos, o grupo amino se converte em uréia e as cadeias carbônicas em compostos intermediários do metabolismo de carboidratos e lipídios.

·                      Remoção do grupo amino do aminoácido

1)    Transferência do grupo amino para o cetoglutarato, dando origem ao glutamato, que pode seguir dois caminhos: uma transaminação ou uma desaminação.

2)    Transaminação: transferência do grupo amino do glutamato para o oxaloacetato, dando origem ao aspartato.

3)    Com a desaminação do glutamato há a liberação do grupo amino como NH₃ (amônia), que posteriormente se converte em NH₄⁺(íon amônio).

Conclusão: o grupo amino da maioria dos aminoácidos resulta em dois compostos: NH₄⁺ e aspartato, que são precursores da uréia.

Síntese da uréia

A síntese começa na matriz da mitocôndria, onde há a formação de carbamoil-fosfato a partir de amônio e bicarbonato, consumindo duas moléculas de ATP. As reações a seguir fazem parte do ciclo da uréia: na mitocôndria, o carbamoil- fosfato condensa-se com ornitina, formando citrulina, que é transportada para o citossol, onde reage com aspartato, dando origem ao arginino-succinato, que se decompõe em arginina e fumarato. A arginina é hidrolizada e produz uréia e ornitina.

Um ser humano com uma dieta equilibrada excreta cerca de 30g de uréia por dia.

·                     Degradação da cadeia carbônica dos aminoácidos

As cadeias carbônicas são oxidadas por vias próprias, mas todas se dirigem para a produção de alguns compostos como piruvato, acetil-CoA, oxaloacetato, α cetoglutarato, succinil-CoA e fumarato.

Os aminoácidos que produzem piruvato ou intermediários do ciclo de Krebs são chamados glicogênicos. Os aminoácidos que produzem corpos cetônicos são chamados cetogênicos. Os aminoácidos que produzem tanto acetil-CoA quanto intermediários do ciclo de Krebs são chamados glicocetogênicos.

Bibliografia:
Marzzoco, Anita
Bioquímica Básica/ Anita Marzzoco, Bayardo Baptista Torres. 3.ed.- Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007


http://www.ufpe.br/dbioq/portalbq04/metabolismo_de_aminoacidos.htm  Acesso em 24/05/2011


http://www.daanvanalten.nl/quimica/module12/par01312cicloureia.html  Acesso em 28/05/2011


http://www.depaginas.com.mx/fotosde_proteina.htm  Acesso em 28/05/2011

METABOLISMO GERAL DOS AMINOÁCIDOS (1): DESTINO E TRANSAMINAÇÃO

I – INTRODUÇÃO

Iniciaremos neste capítulo o estudo do catabolismo dos aminoácidos, uma classe de biomoléculas que através da sua degradação oxidativa, dá uma contribuição significativa para a liberação de energia metabólica. O valor da fracção de energia metabólica obtida por oxidação dos aminoácidos, originados quer de proteínas ingeridas, quer de proteínas dos tecidos, varia muito com o tipo de organismo cosiderado e com a situação metabólica em que ele se encontra. Assim, imediatamente após uma refeição, os carnívoros podem obter da oxidação dos aminoácidos até 90% das suas necessidades de energia. Os herbívoros apenas apenas obtêm dessa fonte, uma pequena fracção das suas necessidades energéticas.

Figura: Fontes e destinos dos aminoácidos

A)- Conjunto de aminoácidos:Os aminoácidos liberados pela hidrólise das proteínas da dieta ou das proteínas dos tecidos, misturam-se com outros aminoácidos livres distribuídos pelo organismo. Em conjunto, eles constituem o stock de aminoácidos (figura). Esse stock contém cerca de 100 gramas de aminoácidos e é pequeno em comparação com as proteínas corporais. Os destinos que um aminoácido pode seguir, uma vez dentro do nosso organismo estão representados na figura.

Nos animais, os aminoácidos podem ser degradados para obtenção de energia em três circunstâncias metabólicas diferentes:

1.    Durante a síntese e degradação normais das proteínas celulares (renovação ou turnover das proteínas)

2.    Quando em uma dieta rica em proteínas, a quantidade de aminoácidos ingeridos, é maior que a quantidade necessária para a síntese de proteínas.

3.    Durante o jejum prolongado ou o diabetes melito, quando os carbohidratos estão inacessíveis ou não são utilizados adequadamente, as proteínas corporais são então hidrolizadas e os seus aminoácidos serão empregues como combustível.

COMO SE FAZ A TRANSFORMAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS EM ENERGIA UTILIZÁVEL PELO ORGANISMO?

– Sempre que têm que ser degradados, os aminoácidos perdem os seus grupos amino e os a-cetoácidos assim formados, podem sofre oxidação até CO2 e H2O. Além disso, esses a-cetoácidos também chamados de "esqueletos de carbono dos aminoácidos" podem ser convertidos em glicose. 

Todos os aminoácidos contêm um grupo amino. Assim, a via de degradação de cada aminoácido inclui um passo chave no qual o grupo a-amino é separado do esqueleto de carbono e desviado para uma via especializada para o seu metabolismo. Trataremos primeiro do metabolismo do agrupamento amino e da excreção do nitrogénio, depois estudaremos o destino dos esqueletos carbonados derivados dos aminoácidos e, ao longo do caminho, veremos como as vias estão conectadas.

II – DESTINO METABÓLICO DOS GRUPOS AMINO:

A maior parte do nitrogénio da dieta, é consumida na forma de proteínas, perfazendo entre 70-100 gramas de proteínas por dia, na dieta média de um habitante de países desenvolvidos (Estados Unidos por exemplo). As proteínas são em geral grandes demais para serem absorvidas pelo intestino e devem portanto ser hidrolizadas, produzindo aminoácidos que depois podem ser absorvidos. As enzimas proteolíticas responsáveis pela degradação das proteínas, são produzidas por três diferentes órgãos: o estômago, o pâncreas e o intestino delgado (figura).

A digestão das proteínas começa no estômago, que secreta suco gástrico, que é composto por ácido clorídrico e uma pró-enzima, o pepsinogénio. 
 Ácido clorídrico – A sua função consiste essencialmente me desnaturar as proteínas da dieta, para tornar mais fácil a acção das proteases.
Pepsina –É uma endopeptidase, secretada pelas células serosas do estômago, sob a forma de zimogênio inactivo (pró-enzima), o pepsinogênio. O pepsinogênio, pela acção do ácido clorídrico e por auto-catálise da própria molécula de pesina, converte-se na enzima activa a pepsina. A pepsina hidrolisa as proteínas da dieta, convertendo-as em polipeptídeos e alguns aminoácidos livres  Depois do estômago, os polipeptídeos vão para ointestino delgado onde são clivados por um grupo de proteases pancreáticas, resultando em oligopeptídeos e aminoácidos. As principais enzimas proteolíticas do suco pancreático, são: Atripsina e a pepsina.
No intestino delgado existe uma enzima, produzida pelas células luminais do intestino, que é a aminopeptidase que cliva repetidamente o resíduo N-terminal dos oligopeptídeos, produzindo aminoácidos livres e peptídeos menores. Após esta última clivagem os aminoácidos e os dipeptídeos e são absorvidos pelas células intestinais, em cujo citoplasma os dipeptídeos são também hidrolizados, liberando aminoácidos. Os aminoácidos são então liberados para o sistema porta para serem metabolizados pelo fígado ou liberados para a circulação geral. No fígado, os aminoácidos que serão degradados, sofrem antes de mais a remoção do seu grupo a-amino, a que já fizemos referência anteriormente.

II - REMOÇÃO DOS GRUPOS AMINO

Figura: Reacção de transaminação, catalisada pelas enzimas aminotransferases. O objectivo dessa reacção, é produzir ácido glutâmico e diversos alfa-cetoácidos. 


A)- TRANSAMINAÇÃO: Sintese do ácido glutâmico a partir de vários aminoácidos.


 Transaminação, tal como o nome indica, a transaminação é um processo de transferência de um grupo amino de uma maolécula para outra. Esta reacção é catalizada poer enzimas denominadas de aminotransferases.

O primeiro passo no catabolismo dos aminoácidos é a transferência do seu grupo a-amino para o a-cetoglutarato(figura), um intermediário do ciclo de Krebs. Os produtos dessa reacção, são um a-cetoácido resultante do aminoácido anterior, que perde o seu gruo a-amino, e o ácido glutâmico, resultante do a-cetoglutarato após receber o grupo a-amino.

O a-cetoglutarato, desempenha um papel central no metabolismo dos aminoácidos, pois aceita grupos amino de outros aminoácidos e se transforma em glutamato (ou ácido
glutâmico).Essa transferência de grupos amino de um esqueleto carbonado para outro, é catalizada por uma família de enzimas denominada de aminotrasferases (anteriormente denominadas de transaminases) e as reacções catalizadas por essas enzimas são denominadas de reacções de transaminação. Estas enzimas são encontradas no citoplasma de todas as células mas especialmente nas células do fígado, rins e músculo. Todos os aminoácidos, excepto a lisina e da treonina, perdem os seus grupos amina, por tansaminação.

Existem várias aminotransferases, sendo cada uma delas específica para um ou no máximo uns poucos doadores de grupos amino. As aminotransferases são designadas a partir do doador específico do grupo amino, pois o aceitador do mesmo grupo é quase sempre o a-cetoglutarato. As duas mais importantes reacções de transaminação, são catalizadas pelas enzimas alanina-aminotransferase e aspartato-aminatransferase (figura).

1)- Alanina-aminotransferase (ALT)
Também já foi chamada de glutamato:piruvato- transaminase(GPT), está presente em muitos tecidos. A enzima cataliza a transferência do grupo amino da alanina para o a-cetoglutarato, resultando na formação do piruvato (a-cetoácido derivado da alanina) e glutamato (aminoácido derivado do a-cetoglutarato). Durante o catabolismo dos aminoácidos, essa reacção é fácilmente reversível. No entanto, está quase sempre favorecida a formação do glutamato e desse modo o glutamato actua efetivamente como um colector de nitrogênio a partir da alanina.

2)- Aspartato aminotransferase (AST) 
Inicialmente denominada de glutamato:oxalacetato-transaminase (GOT), é uma excepção a regra de que as aminotransferases afunilam os grupos amino para formar glutamato. Durante o catabolismo dos aminoácidos, a AST transfere grupos amino do glutamato para o oxalacetato, formando aspartato, o qual é utilizado como fonte de nitrogênio no ciclo da ureia.

Figura: Interconversão cíclica do piridoxal-fosfato e piridoxamina fosfato, durante a reacção da aspartato amino-transferase.

 Mecanismo de acção das aminotransferases
Todas as aminotransferases requerem a coenzima piridoxal-fosfato (um derivado da vitamina B6), a qual está covalentemente ligada ao grupo Ɛ-amino de um resíduo específico de lisina no sítio activo da enzima. As aminotransferases atuam transferindo o grupo amino de um aminoácido para a porção piridoxal da coenzima, gerando piridoxamina-fosfato. A forma piridoxamina da coenzima reage então com o a-cetoácido para formar um aminoácido, ao mesmo tempo regenerando a forma aldeído original da coenzima. A figura  mostra essas duas reacções, componentes da reacção catalizada pela aspartato-aminotransferase.

Equilíbrio das reacções de tansaminação

Para a maiorias das reacções de transaminação, a constante de equilíbrio aproxima-se de 1 (um), permitindo que a reacção funcione em ambos os sentidos, isto é, no sentido da formação  de um alfa-cetoácido por remoçao do grupo a-amino de um determinado aminoácido, e no sentido da biossíntese de um aminoácido por adição do um grupo a-amino a um a-cetoácido (o que acontece por exemplo quando o suprimento de aminoácidos a partir da dieta não for adequado para satisfazer as necessidades de síntese das células).  

Valor diagnóstico das aminotransferases plasmáticas
As aminotransferases, são normalmente enzimas intracelulares, de modo que os baixos níveis observados no plasma, representam a liberação de conteúdos celulares durante a renovação celular normal. A presença de níveis plasmáticos elevados de aminotransferases indica lesão em células, ricas nessas enzimas. Por exemplo o trauma físico ou um processo patológico, podemcausar lise celular, resultando na liberação dessas enzimas para o sangue. Tanto a AST como a ALT, são de valor diagnóstico especial, quando aparecem elevadas no plasma e isso acontece acontece nas seguintes situações: 

1- Doença hepática:
Os níveis de AST e ALT estão elevados em quase todas as doenças hepáticas mas estão especialmente elevadas nas doenças que causam necrose celular, como na hepatite viral, lesão tóxica e colapso circulatório prolongado. A ALT é mais específica do que a AST para as doenças hepáticas mas a AST é mais sensível, pois o fígado contém maior quantidade dessa enzima.

2- Doença não hepática:
As aminotransferases podem estar elevadas em doenças não hepáticas, como no infarto do miocárdio e doenças musculares. Essas doenças, no entanto, são em geral clínicamente distintas das doenças hepáticas.

B)- DESAMINAÇÃO: a glutamato desidrogenase.

A desaminação oxidativa consiste na remoção do grupo amino de um aminoácido, sob a forma de amônia livre. Esta reacção é catalizada pela enzima glutamato desidrogenase e ocorre principalmente no fígado e no rim. As reacções de desaminação fornecem alfa-cetoácidos que podem entrar nas vias centrais do metabolismo energético, e amónia que serve para a sintese da ureia Ver figura). 

Figura: Reacção de desaminação oxidativa:  Formação do alfa-cetoglutarato e amónia livre, a partir do glutamato.

A glutamato desidrogenase: 
Como descrito anteriormente, os grupos amino da maioria dos aminoácidos são no fim transferidos para o alfa–cetoglutarato, para a sínstese do glutamato, por meio da transaminação. O glutamato é especial porque é o único aminoácido que sofre rápida desaminação oxidativa – uma reacção catalisada pela enzima glutamato desidrogenase (ver figura).

Portanto, a acção da transaminação, resulta na coleta de grupos amino de outros aminoácidos que são inseridos no a-cetoglutarato, produzindo glutamato). A reacção de desaminação oxidativa subsequente desse glutamato, regenera o a-cetoglutarato e fornece uma via pela qual os grupos amino da maioria dos aminoácidos podem ser liberados como amónia (figura).

A glutamato desidrogenase, tem as seguintes características: 

1- Coenzimas:
A glutamato desidrogenase pode utilizar tanto o NAD+ como o NADP+ como coenzima. O NAD+ é utilizado na reacção de desaminação oxidativa, enquanto que o NDP+ é utilizado na aminação redutora, isto é, no ganho de amónia com redução do esqueleto carbonado, para formar glutamato.  

2- Sentido da reacção:
O sentido da reacção depende das concentrações relativas do glutamato, a-cetoglutarato e amónia e da razão das coenzimas oxidadas e reduzidas. Por exemplo, após a ingestão de uma refeição contendo proteínas os níveis de glutamato no fígado são elevados e a reacção ocorre no sentido de degradação de aminoácidos e da formação de amónia. Esta reacção também pode ser utilizada para sintetizar aminoácidos a partir de a-cetoácidos correspondentes

 Podemos definir metabolismo como sendo o conjunto das atividades metabólicas da célula relacionadas com a transformação de energia. A fotossíntese e a respiração são os processos mais importantes de transformação de energia dos seres vivos, mas afermentação e a quimiossíntese também são processos celulares de transformação de energia importantes para alguns seres vivos.

Todos os seres vivos gastam energia para manterem suas diversas atividades celulares e a fonte de energia mais importante para os seres vivos é a luz solar. Luz solar, água e gás carbônico são os ingredientes necessários para os seres clorofilados realizarem a fotossíntese e produzirem moléculas orgânicas, como a glicose. Esses seres chamados de autótrofos(seres que produzem o próprio alimento) servem de alimento a diversos seres heterótrofos (seres que não são capazes de produzir o próprio alimento). Quando se alimentam dos seres autótrofos, os seres heterótrofos introduzem em seus corpos a matéria orgânica que será degradada dentro das células, liberando a energia necessária para a execução das funções vitais.

Essa cadeia formada entre os seres vivos pode ser facilmente observada na natureza. Os vegetais servem de alimento para os animais herbívoros, que servem de alimentos para animais carnívoros. Nessa sequência chamada de cadeia alimentar ocorre a transferência de matéria e de energia para os seres vivos, pois como diz a primeira lei física da termodinâmica: “nos processos físicos e químicos, a energia pode ser ganha ou perdida, transferindo-se de um sistema para outro, mas não pode ser criada nem destruída”.

Geralmente, as reações metabólicas são classificadas em dois tipos, as reações de síntese e asreações de degradação.

Nas reações de síntese, moléculas mais simples são unidas formando outras moléculas de maior complexidade, como ocorre com a união de aminoácidos para formarem as proteínas. Já nas reações de degradação ocorre o contrário, as moléculas mais complexas são quebradas transformando-se em moléculas mais simples, como ocorre na quebra do glicogênio em glicose.

Todas as reações de síntese, por meio das quais os organismos vivos constroem as complexas moléculas orgânicas que formam o seu corpo, são chamadas de anabolismo e as reações de degradação de moléculas constituem o catabolismo. Dessa forma, podemos concluir que é através de reaçõesanabólicas que o ser vivo constrói seu corpo e é através de reações catabólicas que os seres vivos conseguem a matéria–prima e a energia necessárias à vida.